《末日校巴》集喜剧、勇气、冒险和神秘元素于一体。影片开头，学生们前往“精灵飞球”（一种用来清理环境的新型机器人）的发射现场。当科技业亿万富翁道尔顿·蒙克豪斯（罗伯特·席安饰）推出人工智能魔法球时，在场所有观众都消失不见了，而世界各地也发生了数千起相同的事件。学生们设法在大劫难中回到破旧的校车中，回家寻找答案，却进入了神秘荒芜的世界。